药用辅料与制剂共同审评相关法规政策解析（一）

药用辅料与制剂共同审评相关法规政策解析（一）
 
一、药用辅料目前有批准文号的是否可以继续报生产使用？
已获准在上市制剂中使用的药用辅料仍可继续在原制剂中使用。
对于新申报的制剂，鉴于很多药企已选用注册证的辅料，制剂研发已经进入中试或BE阶段，注册证在有效期内的，可以使用。但建议各辅料到CDE做登记。
总局关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告（2017年第146号）”（以下简称146号公告）发布前已获得批准文号的药用辅料相关登记要求将在登记平台建立后另行通知。


 
二、CFDA在2017年5月22日发布的“药包材药用辅料关联审评审批政策解读（一）”相关内容，与CFDA在2017年11月30日发布的“146号公告”并不冲突。
以下辅料暂不用到CDE登记，暂按照简单关联资料直接提交给制剂企业：
　　（一）矫味剂（甜味剂）：如蔗糖、单糖浆、甘露醇、山梨醇、糖精钠、阿司帕坦、三氯蔗糖、甜菊糖苷、葡萄糖、木糖醇、麦芽糖醇等。该类品种仅限于在制剂中作为矫味剂（甜味剂）使用。
　　（二）香精、香料：如桔子香精、香蕉香精、香兰素等。执行食品标准的，应符合现行版GB 2760《食品安全国家标准食品添加剂使用标准》、GB 30616《食品安全国家标准 食品用香精》及GB29938《食品安全国家标准 食品用香料通则》等相关要求。
　　（三）色素（着色剂）：如氧化铁、植物炭黑、胭脂虫红等。执行食品标准的，应符合现行版GB 2760《食品安全国家标准食品添加剂使用标准》等相关要求。
　　（四）pH调节剂（包括注射剂中使用的pH调节剂）：如苹果酸、富马酸、醋酸、醋酸钠、枸橼酸（钠、钾盐）、酒石酸、氢氧化钠、浓氨溶液、盐酸、硫酸、磷酸、乳酸、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等。
　　（五）仅作为辅料使用、制备工艺简单、理化性质稳定的无机盐类（包括注射剂中使用的无机盐类）：如碳酸钙、碳酸钠、KCL、氯化钙、氯化镁、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸氢钠等。
　　（六）口服制剂印字使用的无苯油墨。
　　上述药用辅料，现行版《中国药典》已收载的，应符合现行版《中国药典》要求；现行版《中国药典》未收载的，应符合国家食品标准或现行版USP/NF、EP、BP、JP药典标准要求；其他辅料，应符合药用要求。
　　药品注册申请人在药品注册申请时，应至少在药品注册申报资料中提供药用辅料的生产企业信息、产品基本信息、生产工艺信息、产品质量标准、检验报告书等相关资料。
 
备注：药用辅料应当符合药用要求，原先使用食品级、试剂级等非药用级的辅料，建议选用符合药用级辅料。
 
三、药用辅料登记涉及哪些资料内容？目前已区别于之前申报批准文号的注册资料，现类似原料药的申报资料。
药用辅料登记资料主要内容：企业基本信息、辅料基本信息、生产信息、特性鉴定、质量控制、批检验报告、稳定性研究、药理毒理研究等。具体内容应当符合《关于发布药包材药用辅料申报资料要求（试行）的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2016年第155号）（以下简称155号公告）中药用辅料申报资料要求。
 
四、CDE登记平台已显示的药用辅料登记号是否就可以满足制剂申报做共同审评？
目前CDE仍在建立登记平台的过渡期，需要分以下几种情况：
（一） 对之前已受理未完成审评审批的药用辅料申请，由药审中心生成药用辅料登记号并公示。这些辅料就是最初显示大概有113个登记号，申请人仍应按照146号公告要求将申报登记资料提交至药审中心。
（二）  新申报的药品制剂（含变更药用辅料的补充申请）中使用已有批准文号的药用辅料，该药用辅料也应按要求进行登记。
（三） 已有登记号，且按照146号公告要求提交了药用辅料的申报登记资料，药用辅料必须配合制剂做技术审评以完成共同审评。
（四） 制剂审评审批期间，如药用辅料发生变更，药品上市许可持有人应当评估药用辅料变更对制剂变更的影响并开展相关研究。如因药用辅料变更导致制剂发生重大变更，需撤回重新申报。
 
五、关于CDE登记号的年度备案。
药用辅料企业在完成登记资料登记之日起，每十二个月应当向总局提供一份年度报告；年度报告应当列明本年度的所有变更及摘要，并说明该年度所有新发生的授权药品上市许可持有人使用的情况。具体备案要求，待CDE发布进一步通知。
药用辅料企业未在时限内完成药用辅料年度报告的，总局责令其提交报告，一个月内如仍未执行，取消该药用辅料在上市制剂中使用并终止登记；药用辅料企业违反法律法规，被取消生产资格的，总局取消其相关的药用辅料在上市制剂中使用，并终止登记。
 
备注：已获得登记号的药用辅料企业，应当严格按照国家有关要求进行管理，保证产品质量，并在获得登记号后按年度提交产品质量管理报告；在产品发生变更时应当及时在登记平台中变更相关信息，并在实施变更前主动告知使用其产品的药品制剂申请人。
 
 
六、已上市制剂变更药用辅料或供应商。
药品制剂批准上市后或者已上市药品制剂批准变更药用辅料（含变更药用辅料供应商），国家食品药品监督管理总局在药用辅料的公示信息予以标识。
药品制剂申请人应当对选用药用辅料的质量负责，充分研究和评估药用辅料变更对其产品质量的影响，按照国家食品药品监督管理总局有关规定和相关指导原则进行研究，按要求提出变更申请或者进行备案。
药用辅料与药品制剂一并审评审批的其他要求，待国家食品药品监督管理总局相关管理办法发布后实施。
 
七、不是一个辅料一个登记号 。
（一） 同一药用辅料生产企业供不同给药途径制剂使用且质量存在差别的同一药用辅料，应当按不同登记号登记；
（二） 不同型号、类别的药用辅料，应当按不同登记号登记；
（三） 对于相同辅料，密度、晶型、粒径、粘度等质控要求不同的，以及包衣辅料等口服固体制剂使用的预混辅料，应当按相同登记号登记，在同一登记号下按品种规格分类并编号。
 
八、CDE的原辅包登记信息公示平台上，“关联药品制剂审批情况”栏各符号的释义：
A ：已有上市制剂使用该原料/辅料/包材；                                         
A*：单独申报且已通过技术审评的原料/辅料/包材，尚未与制剂进行共同审评；
I ：已登记但尚未通过技术审评的原料/辅料/包材，正在与关联制剂共同审评；         
I*：已登记但尚未通过技术审评的原料/辅料/包材，尚无关联制剂申报；
 A#：已在上市制剂中使用的原料/辅料/包材发生影响产品质量的重大变更（如生产工艺发生重大变更、生产场地变更等），变更后的产品尚无制剂使用。
 
九、CDE的原辅包登记信息公示平台上，“备注”栏常见各编码的释义：
第一个字母：C表示国产， J表示进口；F表示辅料（出现在最新的CDE登记号）
第二个字母：X表示新药，Y表示仿制药，F表示辅料（出现在三个字母组合）；
第三个字母：H表示化药，S表示生物制品，Z表示中药及天然药物，F表示辅料（出现在四个字母组合）；
最后一位字母：L表示申请临床，S表示申请生产上市；Z表示再注册，R表示复审，B表示补充申请；
字母组合后的2位数字表示年份，随后的5位数字表示流水号。
常见批件号的释义，举例如下：
JXFL（新药申报-进口辅料报申请临床）
JYFZ（仿制药申报-进口辅料再注册）
JFS（进口辅料报生产审批）
JFR（进口辅料复审）
JYFB（仿制药申报-进口辅料补充申请）
JXFR（新药申报-进口辅料复审）
JYFZ（仿制药申报-进口辅料再注册）