BCS II 类药物的增溶解决方案 多库酯钠

2. 技术性质

化学名称：丁二酸二异辛酯磺酸钠
CAS 号：577-11-7
分子式：C20H37NaO7S
分子量：444.6 g/mol
性状：蜡质薄片或团块，具有吸湿性。
溶解性：溶于水和有机溶剂。
随着温度升高，多库酯钠在水中的溶解度增加。在高浓度时，会形成凝胶。下图为多库酯钠 100 在水中的溶解度研究数据。



熔点：153-157°C
比重：1.1 g/cm3 at 25°C
pH：5.8-6.9(1% w/v 水溶液)
酸值：≤2.5
碘值：≤0.25
水分：≤2.0%
临界胶束浓度：0.10-0.14%w。下图为多库酯钠的界面张力和表面张力研究数据。





3. 制剂应用

多库酯钠被包含在 FDA 非活性成分数据库 (注射剂（肌内注射）; 口服胶囊、悬浮液和片剂; 局部制剂)；被包括在英国许可的非肠外药物清单中；也被包括在加拿大可接受的非药用成分清单中。

Docusate 钠可用于片剂的分散剂、口崩片或泡腾片、缓控释胶囊剂、凝胶剂、混悬剂等，典型用量如下表：



多库酯钠主要应用在 BCS 分类为 II 和 IV 类的药物中，如下图


 

4. 增溶机制

4.1 良好的润湿性能

固体表面的润湿性是限制溶出的主要因素。对于疏水性药物，提高其润湿性的优点：
 

1. 加速药物在不同溶出阶段的释放动力学

2. 更容易扩展和过渡到生物等效性测试或体内/体外相关性

3. 在混合阶段，更容易增强分散和减少摩擦

4. 对于颗粒压制的药片，其溶出受限步骤是溶出介质渗透到颗粒中

润湿速度直接取决于界面张力和固液间的接触角。DSS 是目前优良的药物润湿剂之一。

4.2 优异的静电稳定性

多库酯钠具有良好的润湿性和静电性能，是稳定颗粒分散体和混悬剂的最佳表面活性剂。
由于它的双疏水尾联和分支结构，多库酯钠在固液界面的吸附效率比其他表面活性剂高。

静电稳定性的优点：

微米或纳米 API 稳定性：在研磨前用 Docusate 预混悬液制备原料药，可以在生产、储存和体内释放的过程中稳定微颗粒 (并产生低泡沫)。
颗粒均一性：Docusate 分散剂通过改善处方工艺中 API 的润湿性和确保辅料混合的均匀性来限制批次与批次之间的可变性
体内沉淀药物：对于在肠道中沉淀的 API(弱碱或过饱和非晶 API)，Docusate 可以限制沉淀物的大小，从而提高再溶速率。

5. 处方应用案例

缬沙坦（BCSII/III 类）案例

多库酯钠能够和其他聚合物或增溶剂协同加速疏水性 API 的溶出。
缬沙坦片处方：缬沙坦、异麦芽糖、MCC、PVP、多库酯钠、硬脂酸镁、滑石粉、交联聚维酮。DSS 用量 0.45%，DSS 颗粒 1.15 mg/片。
湿颗粒制备工艺：称重→高速搅拌制粒机制粒（API,DSS, 其它辅料）→过筛→干燥→混合（润滑剂，填充剂）→压片 
DSS 加入方法：DSS 溶于 PVP 水溶液中；DSS 颗粒则是直接加入 API 和 MCC 中，再混入 PVP 水溶液中。
溶出介质：磷酸盐缓冲液 pH6.8
加入 DSS 后，溶出得到了很大的改善。具体如下图。