“植物源”油脂类辅料的质量控制要点

原创 RonPharm 制剂辅料网 

  Purified Oils

普通注射剂的仿制，不同于口服固体制剂，无需进行体外溶出拟合，但对于质量要求更为严格。需以辅料组成(Q1)相同，用量(Q2)相同(仿制药中辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%~105%)为前提，对原辅包的质量、配伍稳定性、安全性及相容性等进行严格的考察。
 Oils 药用精制植物油

#注射剂中药用辅料应符合注射用要求，并制定严格的内控标准。精制植物油主要用作甾体激素，油溶性维生素、生物碱和有机碱等的溶剂，其成分和精制工艺相对比较复杂。

#一致性评价和改良型新药中“植物源”油脂类药用原辅料的筛选和考量。

在欧盟植物油工业联盟（FEDIOL）网站中，我们查到了植物油的具体成分。

植物油是混合脂肪酸酯的混合物，其主要成分是甘油三酯。甘油三酯是甘油和三种脂肪酸的酯化产物。当甘油三酯中所有的脂肪酸完全相同时，称为“简单”甘油三酯。然而，更常见的形式是“混合”甘油三酯，分子中含有两到三种脂肪酸。单甘油酯和双甘油酯是脂肪酸和甘油的单酯和二酯。

游离脂肪酸是存在于油脂中的未酯化的脂肪酸。

磷脂由醇(通常是甘油)、脂肪酸、磷酸和含氮化合物组成。

虽然甾醇在动物油和植物油中都有，但在生物性上，动物脂肪中的甾醇和植物油中的甾醇有本质的区别。胆固醇是主要的动物脂肪甾醇，在植物油中只发现了微量的胆固醇。植物油甾醇的类型和数量随油的来源而变化。谷甾醇和豆甾醇是最著名的植物油甾醇。

长链的脂肪醇在大多数植物油脂中并不重要，但在一些海洋油，如鱼油中发现了大量的脂肪醇。

类胡萝卜素是天然存在于油脂中的有色物质，颜色范围从黄色到深红色。在油的精制过程中，色素的含量被降低已达到可接受的颜色和稳定性。

不同种类的植物油中脂肪酸组成不同，而且不同种类的植物油的脂肪酸组成具有一定的规律，可以通过不同的脂肪酸组成和比例来区分不同的油脂。我们可以通过表中的数据来看看不同植物油的脂肪酸组成特点。中链甘油三酯的主要成分是饱和的辛酸和癸酸。大豆油、葵花籽油、玉米油、棉籽油的脂肪酸主要成分为亚油酸，芝麻油的油酸和亚油酸含量相对平衡。蓖麻油的天然脂肪酸中大约90%是蓖麻油酸（18碳酸，在9号和10号碳间有一个双键，在12号碳有一个羟基）。因为双键的β位上有一个羟基，具有相对高粘度和特定的比重；溶于任何比例的醇。也因为蓖麻油酸中的羟基（双键的β位），使蓖麻油比较稳定，不易产生酸败和过氧化，使其具有相对较长的货架期。

不同植物油中饱和、单不饱和和多不饱和脂肪酸的含量对比图

Ambuja生产的精制蓖麻油是冷压油。冷压提取的出油量相对较低。压榨后进行过滤和脱胶，以除去磷脂等杂质，然后干燥后得到蓖麻油原油。

通常精制油的生产商会从上游供应商处采购原油，然后进行精制加工，得到纯度更高的精制油。

精制工艺分为化学精制和物理精制两种。化学精制工艺，又名碱法精制工艺，原理是用NaOH中和原油中的游离脂肪酸，在碱液表面生成肥皂膜。由于肥皂膜的大量积累，相互碰撞后形成絮状凝聚物—皂脚。有时需要加入电解质作为助聚剂，使分散且微小的皂脚颗粒聚集成较大的颗粒，再进行水洗。

关键是要制定合适的NaOH溶液的浓度和过量的比例，以确保最大限度地中和游离脂肪酸，同时避免其乳化。

漂白的目的是除去色素；除臭以除去异味和羰基化合物等。

我们列举的仅仅是典型的精制工艺步骤，不同生产商的工艺可能会有所增减。在注射剂中建议使用碱法精制油。

以上是几种常见的植物油的理化指标。可以看到蓖麻油的黏度比较高，而MCT的黏度是其他植物油的一半。MCT在极高或者极低的温度下能保持良好的稳定性:长时间煎炸过程中,普通植物油会因发生了聚合反应而变得黏稠,从而导致透明度降低,但是MCT黏度只有稍微增加与未使用过的精炼植物油大致相当;在低温0摄氏度时,MCT也会保持澄清透明的液体状态。橄榄油碘值较低，不饱和程度也相对较低，也更为稳定。MCT则是由饱和的辛酸和癸酸甘油三酯组成的，因此碘值极低。

　　对于注射剂来说，可能最关注的就是植物油的杂质控制了。植物油中的杂质主要有四方面，氧化酸败杂质，一般杂质，来源杂质和微生物杂质。我们接下来单独分析这些杂质。

对于细菌内毒素，若精制工艺中有多次过滤的步骤，也可以降低风险。一般的说，制剂用户最关心的是细菌内毒素的限度是否足够低。辅料的细菌内毒素限度往往是根据制剂要求制定的。比如在 1987 年 12 月欧盟发布的《鲎试剂测试人、动物肠外药物、生物制品和医疗器械内毒素验证指南》中，大豆油乳剂的内毒素值为 1.60 IU/ml。基于 20%油溶液的营养脂肪乳剂的细菌内毒素标准为 0.25EU/ml，我们的法国供应商 SIO，对大豆油、芝麻油、橄榄油制定了更为严格的细菌内毒素标准为 1.25EU/g。

蓖麻油应用于氟维司群注射液，原研为阿斯利康。

原研制剂缓释机制的理解：API 在乙醇中溶解度很好，在水中几乎不溶，在蓖麻油中溶解度约 20mg/ml，苯甲酸苄酯中溶解度小 10mg/ml。原研专利显示制剂中乙醇和苯甲醇24h从注射部位消除，也就是说制剂突释是由这两种辅料量决定的。

在骨化醇类软胶囊制剂中， MCT 可用于多种药物制剂，如软胶囊剂、肠外脂肪乳剂、软膏/乳膏剂、片剂等。在软胶囊剂中，MCT 作为基质广泛用于骨化醇类制剂，如骨化三醇，艾地骨化醇，帕立骨化醇等。软明胶胶囊中使用的载体仅限于那些对明胶壁没有不良影响的液体，如与水不混溶的、有挥发性的或更可能是挥发性的液体，例如植物油、矿物油、中链甘油三酯等。

在这些处方中，我们可能注意到 MCT 有椰子油来源的和棕榈仁油来源的，那么他们有什么区别呢？不同来源的油是否有影响呢？实际上中链脂肪酸有 C6-C12，而我们所说的MCT 中几乎全部是 C8和 C10，比例是 60:40，只有少量的 C12 存在。椰子油中含有大约7% C8 和 8% C10；棕榈仁油中含有约 4.5%C8 和 3.5%C10。通过分馏从椰子油或者棕榈仁油中得到 C8 和 C10，然后按照目标比例进行混合酯化，得到中链甘油三酸酯。因此，纯粹从技术上讲，只要我们的目标是获得一定比例的 C8 和 C10 脂肪酸的混合物，它们来自哪里并不重要。最终产品只是 C8 和 C10 的混合物。