关注眼用制剂优质药用辅料的选择①

眼用制剂 Ophthalmic Drugs

眼用制剂系指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂。

可分为眼用液体制剂（滴眼剂（溶液、混悬液或乳状液）、洗眼剂、眼内注射溶液）、眼用半固体制剂（眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂）、眼用固体制剂（眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂）等。

国家药监局药审中心2023年2月16日发布《化学药品仿制药溶液型滴眼剂药学研究技术指导原则》的通告（2023年第8号），本指导原则适用于化学药品仿制药溶液型滴眼剂。结合溶液型滴眼剂仿制药的制剂特点，提出仿制药开发过程中药学研究的技术要求，旨在为该类仿制药的研发提供技术指导。

对溶液型滴眼剂中使用辅料规定：应根据眼用制剂质量要求，合理制定辅料的内控标准，关注关键辅料的质量特性对制剂关键质量属性的影响。除特殊情况外，辅料的内控标准应符合现行中国药典要求。

滴眼剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂相同，辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的 95%~105%。申请人可以提交与参比制剂渗透压调节剂用量、缓冲剂用量和 pH 调节剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的质量属性（如渗透压摩尔浓度、缓冲容量、pH 值等物理化学特性）、安全性和有效性。对于其他辅料种类和用量与参比制剂不一致的情况，必要时需进行相应的非临床试验、临床对比试验作为支持性依据。

多剂量滴眼剂一般应加适当抑菌剂，抑菌剂的用量应按照《中国药典》四部通则 1121 抑菌效力检查法进行筛选确定。处方的抑菌效力应符合中国药典抑菌效力检查法的规定，并确保其可保障产品整个生命周期（包括使用期）的质量要求。

辅料的浓度或用量需符合相关辅料数据库中眼用用途的限度要求，或提供充分依据。

过量投料建议参考 ICHQ8 相关要求。

 

 

 

滴眼剂用辅料质量控制注意事项

 

若滴眼剂处方中添加了抑菌剂、抗氧剂等，需对抑菌剂含量、抗氧剂含量进行定量检查（包括整个货架期）。

1. 有关物质

重点对制剂的降解产物进行研究，包括原料药的降解产物或者原料药与辅料和/或内包材的反应产物。原料药的工艺杂质一般不需要在制剂中进行监测或说明。根据产品的特点，按照相关技术指导原则以及国内外药典的收载情况，科学合理的选择有关物质检查方法，并进行规范的方法学验证。结合相关技术指导原则要求，参考参比制剂的研究信息

和国内外药典收载的杂质信息，制定合理的有关物质限度。

2. 异构体

对于存在几何异构体和手性异构体等情况，根据产品特点和生产工艺等方面的研究，确定是否订入标准。

3. 致突变杂质

根据相关文献、参比制剂的情况，通过对生产工艺、产品降解途径的分析，判断是否可能产生潜在的致突变杂质，必要时进行针对性的研究，根据研究结果按照相关技术指导原则进行控制。

4. 元素杂质

根据 ICH Q3D 的规定，通过科学和基于风险的评估来确定制剂中元素杂质的控制策略，包括原辅包、生产设备等可能引入的元素杂质。

滴眼剂稳定性研究过程中，应考察在贮藏过程中易发生变化的，可能影响制剂质量、安全性和/或有效性的项目。若滴眼剂处方中含有抗氧剂、抑菌剂等辅料，在稳定性研究中还需考察上述辅料含量的变化情况。

 

 

眼用制剂——药用辅料系列

泰洛沙泊 Tyloxapol 

 

CDE登记号：F20220000040

性状：淡黄色至琥珀色透明粘稠液体

CAS No.: 25301-02-4

品牌/生产商：Gangwal

质量标准：低内毒素，USP

制剂应用：药用辅料，表面活性剂、乳化剂

包装规格：50g/瓶；100g/瓶；500g/瓶；1kg/瓶

储存条件：密闭保存

 

 

泊洛沙姆407 Poloxamer 407

 

CDE登记中...

性状：白色或类白色蜡状固体

CAS No.: 9003-11-6

品牌/生产商：Gangwal

质量标准：低内毒素, USP/EP

制剂应用：药用辅料，增溶剂、乳化剂

包装规格：100g/瓶；500g/瓶；10kg/桶

储存条件：密闭保存

 

 

朋酸 Boric Acid 

 

CDE登记号：F20230000347

性状：白色结晶/粉末

CAS No.: 10043-three5-3

品牌/生产商：Kirsch Pharma

质量标准：低内毒素, USP/EP/BP

制剂应用：药用辅料，抑菌剂、缓冲剂

包装规格：500g/瓶；20kg/桶

储存条件：密闭保存，温度小于25℃，湿度小于65%

 

 

依地酸二钠 Disodium Edetate 

 

CDE登记号：F20230000347(A)

性状：白色粉末

CAS No.: 6381-92-6

品牌/生产商：Kirsch Pharma

质量标准：低内毒素, USP/EP/BP/CP

制剂应用：药用辅料，螯合剂

包装规格：500g/瓶；25kg/桶

储存条件：密闭保存，温度小于25℃，湿度小于65%

 

苯乙醇 Phenethyl Alcohol

 

CDE登记号：F20220000576

性状：无色液体

CAS No.: 60-12-8

品牌/生产商：FINAR

质量标准：低内毒素, USP

制剂应用：药用辅料

包装规格：1L/瓶；2L/瓶；25L/桶

储存条件：密闭保存

 

聚乙二醇400 PEG 400  

 

Polyethylene glycol 400

CDE登记号：F20220000474

性状：无色或几乎无色的黏稠液体

CAS No.: 25322-68-3

品牌/生产商：FINAR

质量标准：低内毒素，USP/EP

制剂应用：药用辅料，溶剂、增塑剂

包装规格：500ml/瓶；2L/瓶

储存条件：室温，充氮，密封保存

 

肌酐 Creatinine

 

CDE登记号：F20200000002

性状：白色结晶粉末

CAS No.: 60-27-5

品牌/生产商：Finar

质量标准：低内毒素, USP-NF

制剂应用：药用辅料

包装规格：500g/瓶；5kg/桶

储存条件：室温，密封保存

 

十二水合硫酸铝钾

Aluminum Potassium Sulfate Dodecahydrate

 

CDE登记号：F20220000459

性状：白色结晶

CAS No.: 7784-24-9

品牌/生产商：Kirsch Pharma

质量标准：低内毒素, USP/EP/BP

制剂应用：药用辅料，用于甲本磺酸妥舒沙星滴眼液

包装规格：500g/瓶；25kg/桶

储存条件：密闭保存

 

三氯叔叮醇 无水/半水合物 Chlorobutanol

 

CDE登记号：F20200000557

性状：白色粉末

CAS No.: 57-15-8/6001-64-5

品牌/生产商：Athenstaedt

质量标准：低内毒素, USP-NF/EP

制剂应用：药用辅料，抑菌剂

包装规格：1kg/袋；5kg/桶；25kg/桶

储存条件：密封常温，干燥处保存

无水葡萄糖 

Dextrose Anhydrous

 

CDE登记号：F20230000008

性状：白色结晶粉末

CAS No.: 50-99-7

品牌/生产商：Kirsch Pharma

质量标准：低内毒素，USP/EP/BP

制剂应用：药用辅料，黏合剂、稀释剂

包装规格：500g/瓶；25kg/桶

储存条件：密闭保存，温度小于25℃，湿度小于65%

 

氯化辛 Zinc Chloride

 

性状：白色粉末

CAS No.: 7646-8five-7

品牌/生产商：HF PHARMA

质量标准：低内毒素, USP/EP

制剂应用：药用辅料，抑菌剂

包装规格：500g/瓶；1kg/瓶；25kg/桶

储存条件：密闭保存

NAOH Sodium Hydroxide 

性状：白色结晶粉末

CAS No.: 1310-73-two

品牌/生产商：Kirsch Pharma

质量标准：低内毒素，USP/EP/CP

制剂应用：药用辅料，pH调节剂

包装规格：500g/瓶；20kg/桶

储存条件：密闭保存，温度小于25℃，湿度小于65%

 

聚季铵盐-1

 

性状：白色粉末

CAS No.: 75345-27-6

品牌/生产商：HF Pharma

质量标准：低内毒素, USP/EP

制剂应用：药用辅料，抑菌剂

包装规格：100g/瓶；500g/瓶；5kg/桶

储存条件：密闭保存

磷酸氢二钠 Disodium Phosphate 

 

磷酸氢二钠 无水/二水合物/七水合物/十二水合物

性状：白色结晶粉末

CAS No.: 7558-79-4/10028-24-7/7782-85-6/10039-32-4

品牌/生产商：Kirsch Pharma

质量标准：低内毒素，USP/EP/BP

制剂应用：药用辅料，pH调节剂、缓冲剂

包装规格：500g/瓶；5kg/桶；25kg/桶

储存条件：密闭保存，温度小于25℃，湿度小于65%

 

磷酸二氢钠 Monosodium Phosphate

 

磷酸二氢钠 一水合物/二水合物/七水合物

性状：白色结晶粉末

CAS No.: 10049-21-5/13472-35-0

品牌/生产商：Kirsch Pharma

质量标准：低内毒素, USP/EP/BP

制剂应用：药用辅料，pH调节剂、缓冲剂

包装规格：500g/瓶；5kg/桶；25kg/桶

储存条件：密闭保存，温度小于25℃，湿度小于65%

 

枸橼酸 Citric Acid  

 

枸橼酸 无水/一水合物

性状：白色结晶粉末

CAS No.: 77-92-9/5949-29-1

品牌/生产商：Kirsch Pharma

质量标准：低内毒素，USP/EP/BP

制剂应用：药用辅料，pH调节剂、稳定剂、酸化剂

包装规格：500g/瓶；5kg/桶；25kg/桶

储存条件：密封保存，温度小于25℃，湿度小于65%

 

 

枸橼酸钠二水合物

 

Trisodium Citrate Dihydrate

性状：白色结晶粉末

CAS No.: 6132-04-3

品牌/生产商：Kirsch Pharma

质量标准：低内毒素, USP/EP/BP

制剂应用：药用辅料，缓冲剂、螯合剂、抗氧增效剂

包装规格：500g/瓶；5kg/桶；25kg/桶

储存条件：密封保存，温度小于25℃，湿度小于65%

无水亚硫酸钠 Sodium Sulfite  

 

CDE登记中...

性状：白色结晶

CAS No.: 7757-83-7

品牌/生产商：Finar

质量标准：低内毒素，USP/EP/BP

制剂应用：药用辅料，抗氧剂

包装规格：500g/瓶；5kg/桶

储存条件：温度15～25℃，最佳湿度低于55%，密封保存

 

亚硫酸氢na Sodium Bisuphite

 

CDE登记号：F20210000237

性状：白色粉末

CAS No.: 763one-90-5

品牌/生产商：Finar

质量标准：低内毒素, JP/CP

制剂应用：药用辅料，抗氧剂

包装规格：500g/瓶；1kg/瓶；5kg/桶

储存条件：密闭保存

 

甘露醇 Mannitol   

 

性状：白色结晶粉末

CAS No.: 69-65-8

品牌/生产商：Kirsch Pharma

质量标准：低内毒素，USP/EP/CP/JP

制剂应用：药用辅料，填充剂、冻干保护剂

包装规格：500g/瓶；25kg/桶

储存条件：密闭保存，温度小于25℃，湿度小于65%

 

 

丙二醇 Propylene Glycol

 

CDE登记中...

性状：无色透明液体

CAS No.: 57-55-6

品牌/生产商：ADM-SIO

质量标准：低内毒素, USP/EP

制剂应用：药用辅料，溶剂、增塑剂

包装规格：1kg/瓶；10.8kg/桶；25kg/桶

储存条件：密封，在干燥处避光保存。

 

甘油 Glycerine  

 

CDE登记号：F20200000003

性状：无色透明液体

CAS No.: 56-81-5

品牌/生产商：Finar

质量标准：低内毒素，USP/EP/CP

制剂应用：药用辅料，溶剂、助悬剂

包装规格：500g/瓶；2.5L/瓶；25kg/桶

储存条件：室温，充氮，密封保存

 

 

结冷胶 CG-LA / CG-HA Gellan Gum

 

CDE登记中...

性状：白色至浅黄色粉末

CAS No.: 71010-52-1

品牌/生产商：CP

质量标准：低内毒素, USP

制剂应用：药用辅料，胶凝剂、缓释材料

包装规格：100g/瓶；500g/瓶；1kg/瓶

储存条件：密闭保存

 

氯化钙二水合物   

Calcium Chloride Dihydrate

 

CDE登记号：Y20190000362. DMF# 20448

性状：白色结晶粉末

CAS No.: 10035-04-8

品牌/生产商：Macco

质量标准：低内毒素，USP/EP

制剂应用：药用辅料，渗透压调节剂

包装规格：500g/瓶；25kg/袋

储存条件：密封保存，温度小于25℃，湿度小于65%

 

氯化镁六水合物

Magnesium Chloride Hexahydrate

 

CDE登记号：Y20190000358(A). DMF# 14996

性状：白色结晶粉末

CAS No.: 7791-18-6

品牌/生产商：Macco

质量标准：低内毒素, USP/EP/CP

制剂应用：药用辅料，渗透压调节剂、缓冲剂

包装规格：500g/瓶；25kg/袋

储存条件：室温，在干燥处保存

 

氯化钠 Sodium Chloride  

 

CDE登记号：F20200000167(A). DMF#22191

性状：白色结晶

CAS No.: 7647-14-5

品牌/生产商：Dansk Salt

质量标准：低内毒素，USP/EP/CP/JP

制剂应用：药用辅料，渗透压调节剂

包装规格：500g/瓶；25kg/袋

储存条件：温度15～25℃，最佳湿度低于55%，密封保存

 

醋酸钠三水合物 Sodium Acetate Trihydrate

 

CDE登记号：F20230000347

性状：白色粉末

CAS No.: 6131-90-4

品牌/生产商：Duksan

质量标准：低内毒素, USP/EP/BP

制剂应用：药用辅料，pH调节剂、缓冲剂

包装规格：1kg/瓶；25kg/桶

储存条件：密闭保存

聚氧乙希 Polyethylene Oxide  

 

性状：白色粉末

CAS No.: 25322-68-3

品牌/生产商：HF Pharma

质量标准：低内毒素，USP/EP

制剂应用：药用辅料，崩解剂、释放调节剂

包装规格：500g/瓶；25kg/袋

储存条件：密封保存

 

 

苯扎氯铵 Benzalkonium Chloride

 

性状：白色蜡状固体或黄色胶状体

CAS No.: 63449-41-2

品牌/生产商：HF PHAMRA

质量标准：低内毒素, USP

制剂应用：药用辅料，抑菌剂

包装规格：100g/瓶；500g/瓶；5kg/桶

储存条件：避光，密闭保存

 

氨丁三醇 Tromethamine  

 

CDE登记号：F20190000642(A). DMF#31483

性状：白色结晶粉末

CAS No.: 77-86-1

品牌/生产商：BioSpectra

质量标准：低内毒素，USP

制剂应用：药用辅料，pH调节剂、缓冲剂

包装规格：1kg/瓶；5kg/桶；10kg/桶

储存条件：密封保存

 

 

黄原胶 Xanthan Gum 

 

CDE登记号：F20190000246(A)

性状：浅黄色粉末

CAS No.: 11138-66-2

品牌/生产商：CP Kelco

质量标准：低内毒素, USP/EP/JP

制剂应用：药用辅料，助悬剂、黏合剂

包装规格：500g/瓶；25kg/袋

储存条件：密闭保存

 

中链甘油三酸酯 MCT  

 

Medium Chain Triglycerides

CDE登记号：F20210000203

性状：无色透明液体

CAS No.: 65381-09-1

品牌/生产商：Intermed

质量标准：低内毒素，USP/EP/CP

制剂应用：药用辅料，溶剂

包装规格：500g/瓶；25kg/桶

储存条件：遮光，密封保存

 

 

右旋糖酐 Dextran 20/40/70

 

CDE登记号：F20190000214(A)

性状：白色粉末

CAS No.: 9004-54-0

品牌/生产商：PHARMACOSMOS

质量标准：低内毒素, EP

制剂应用：药用辅料，蛋白稳定剂、冻干保护剂

包装规格：100g/瓶；500g/瓶；5kg/桶

储存条件：避光，密闭保存

 

聚山梨酯80 (II)  

 

Polysorbate 80（II）

CDE登记号：F20180000353

性状：淡黄色至橙黄色的黏稠液体

CAS No.: 9005-65-6

品牌/生产商：POLY PHARMA

质量标准：低内毒素，USP/CP

制剂应用：药用辅料，增溶剂、乳化剂和蛋白稳定剂

包装规格：500g/瓶

储存条件：遮光，密封保存

 

精制蓖麻油 Super Refined Castor Oil

 

CDE登记号：F20190000298(A)

性状：浅色至无色透明油状液体

CAS No.: 8001-79-4

品牌/生产商：Ambuja

质量标准：低内毒素, USP/EP/JP

制剂应用：药用辅料，增溶剂、乳化剂

包装规格：500g/瓶；10kg/桶

储存条件：避光，密闭保存